Forscher versuchen, sogenannte „natürliche Killerzellen“ zu nutzen, um Krebs auf eine Weise anzugreifen, die möglicherweise wirksamer ist als andere Immuntherapien.
Vor mehr als einem Jahrhundert hatte William Coley, ein chirurgischer Onkologe aus New York City, die scheinbar verrückte Vorstellung, dass der Körper ein Immunsystem hat, das zur Bekämpfung von Krebs genutzt werden kann.
Nachdem Coley bei einem seiner Patienten nach einer Hautinfektion einen Rückschritt des Krebses beobachtet hatte, entwickelte er eine neuartige Krebsbehandlung, bei der er mehr als 1.000 Patienten eine Mischung aus hitzegetöteten Bakterien injizierte.
Die Idee war, das zu stimulieren, was er die „Widerstandskräfte“ des Körpers nannte.
Die Ergebnisse waren positiv. Sein Ansatz hat sich tatsächlich durchgesetzt.
Es wurde von so prominenten Ärzten wie dem renommierten Mayo Brothers of Mayo Clinic und dem Orthopäden Henry W. Meyerding verwendet.
Aber das Aufkommen der Bestrahlung, dann der Chemotherapie und die Tatsache, dass Coley nicht vollständig erklären konnte, wie seine Behandlung funktionierte, tötete effektiv das, was bekannt wurde als Coleys Toxine .
Heute wird Coley von vielen als „Vater der Immuntherapie“ angesehen, und das medizinische Establishment in den USA unterstützt jetzt seine Philosophie.
Immuntherapie ist jetzt leicht die am meisten diskutierte und vielversprechende „neue“ Idee im Universum der Krebsbehandlung.
Diese Woche hat die Food and Drug Administration FDA eine weitere Immuntherapie genehmigt: eine Kombination aus Opdivo Nivolumab und Yervoy Ipilimumab für Menschen mit einer zuvor behandelten Art von Darmkrebs. nach Bristol-Myers Squibb, der Hersteller der Medikamente.
Im Moment ist die bekannteste Behandlung, die das Immunsystem des Körpers nutzt, chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie CAR-T.
Aber jetzt ist die Rede davon, sogenannte „natürliche Killerzellen“ zu nutzen, um Krebs zu bekämpfen.
Und Forscher sagen, dass dieser CAR-NK-Prozess möglicherweise noch vielversprechender ist als CAR-T.
In a Studie veröffentlicht im letzten Monat in der Zeitschrift Cell Stem Cell, Forscher der Medizinischen Fakultät der Universität von Kalifornien in San Diego und der Universität von Minnesota, Minneapolis, berichten, dass modifizierte natürliche Killerzellen NK, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen iPSCs stammen, einen erhöhten Wert aufweisenAktivität gegen Eierstockkrebs.
NK-Zellen sind wie T-Zellen ein wesentlicher Bestandteil des Immunsystems Ihres Körpers. Sie wirken etwas anders als T-Zellen, aber beide sind wirksame Krebsbekämpfer, wenn ihnen die Werkzeuge zur Verfügung gestellt werden, um ihre Arbeit zu erledigen.
Dr. Dan Kaufman, leitender Wissenschaftler in der NK-Studie und Direktor für Zelltherapie an der UC San Diego School of Medicine, sagte GesundLinie, dass NK-Zellen für Menschen mit Krebs „signifikante Vorteile“ gegenüber T-Zellen bieten könnten.
Dies beinhaltet die Möglichkeit, diese konstruierten Zellen auf bequeme Weise sicher zu liefern.
Kaufman sagte, dass im Gegensatz zum CAR-T-Prozess beim CAR-NK-Prozess die Zellen nicht an einen bestimmten Patienten angepasst werden müssen.
Eine Charge von iPSC-abgeleiteten NK-Zellen, die in einer Schale aus reifen menschlichen Zellen hergestellt werden, kann möglicherweise zur Behandlung von Tausenden von Menschen verwendet werden, sagte Kaufman.
Auf diese Weise können Kliniken standardisierte Standardbehandlungen anbieten und diese in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten verwenden.
„Dies sind Stammzellen, aus denen alle Zellen und Gewebe des Körpers hergestellt werden können“, erklärte Kaufman. „Wir haben Methoden definiert, um diese iPSCs als Ausgangspunkt für die Herstellung von NK-Zellen effizient zu nutzen.“
Frühere von Kaufman und anderen durchgeführte Studien legen nahe, dass NK-Zellen keine schwerwiegenden Toxizitäten aufweisen - und Kaufmans neueste Studie ergab nur wenige nachteilige Auswirkungen in Mausmodellen.
Kaufman arbeitet jetzt mit Wissenschaftlern von Fate Therapeutics in San Diego zusammen, um seine CAR-NK-Arbeit in klinische Studien am Menschen zu verlagern.
Fate ist ein Pionier bei der Entwicklung universeller NK-Zellprodukte, die unter Verwendung einer erneuerbaren iPSC-Linie als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Scott Wolchko, President und Chief Executive Officer von Fate Therapeutics, sagte gegenüber GesundLinie, dass dieser Ansatz das Potenzial hat, die Logistik der zellbasierten Krebsimmuntherapie, wie wir sie derzeit kennen, zu ändern.
"Es soll viele der Einschränkungen überwinden, die mit patientenspezifischen Zelltherapien verbunden sind, wie die aktuellen CAR-T-Zellprodukte, und mehr Patienten den Zugang zu revolutionären zellbasierten Krebsimmuntherapien ermöglichen", sagte er.
Wolchko sagte, das Ziel des Unternehmens sei es, sein erstes Produkt bis Ende dieses Jahres in klinische Studien am Menschen zu bringen.
"Dies wäre ein sehr wichtiger Meilenstein für die Welt der Zelltherapie: das Aufkommen eines Standardparadigmas, mit dem viele der mit patientenspezifischen Zelltherapien verbundenen Einschränkungen überwunden werden sollen", sagte er.
CAR-NK-Forscher betonen, dass iPSCs keine embryonalen Stammzellen ESCs sind.
Sie werden im Labor aus reifen menschlichen Zellen hergestellt - wie eine Hautzelle oder eine Blutzelle einer erwachsenen Person.
„Dieser wissenschaftliche Durchbruch war die Entdeckung, dass man eine voll ausgereifte menschliche Zelle im Leben rückwärts in einen pluripotenten Zustand in einer Schale umprogrammieren kann“, erklärte Wolchko. „Man könnte zum Beispiel eine menschliche Hautzelle nehmen und sie in eine verwandelnembryonale Zelle. ”
Diese iPSCs können jetzt als „unbegrenzte Quelle für jede Art von menschlicher Zelle dienen, die für therapeutische Zwecke benötigt wird“, erklärte Wolchko.
Das MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston untersucht auch NK-Zellen für eine CAR-gesteuerte Therapie.
Aber sein Ansatz unterscheidet sich von dem der UC San Diego.
MD Andersons Zellen sind keine iPSCs. Sie werden stattdessen aus Nabelschnurblutproben entnommen, die in der Nabelschnurblutbank des Krankenhauses aufbewahrt werden.
Beim MD Anderson-Ansatz wird das gespendete Nabelschnurblut entnommen, NK-Zellen abgetrennt und ein CAR in diese eingeführt, das auf CD19 abzielt, ein Antigen, das bei einigen Blutkrebsarten exprimiert wird.
In a Pressemitteilung Forscher von MD Anderson erklärten, dass sie auch einen Weg gefunden haben, ein sogenanntes „Suizid-Gen“ in den Prozess einzubetten, der die Zelle abschaltet, wenn Toxizitätsprozesse beginnen.
„Nicht manipulierte allogene NK-Zellen weisen eine minimale oder gar keine Toxizität auf. Wenn Sie jedoch NK-Zellen so konstruieren, dass sie ein CAR exprimieren und über Zytokinrezeptoren verfügen, können sie toxisch werden, weshalb wir das Suizidgen benötigen“, sagte Dr.Katy Rezvani, Professorin an der Abteilung für Stammzelltransplantation und Zelltherapie von MD Anderson.
Eine erste klinische Phase-I / II-Studie am Menschen mit diesen aus Nabelschnurblut stammenden NK-Zellen mit CAR-Ausstattung wurde letztes Jahr bei MD Anderson für Menschen mit rezidivierter oder resistenter chronischer lymphatischer Leukämie CLL und akuter lymphatischer Leukämie ALL eröffnet oder Non-Hodgkin-Lymphom.
„Diese Patienten haben ansonsten nicht viele Möglichkeiten, Krankheiten auszurotten, die rezidiviert sind oder nicht auf die Therapie ansprechen“, sagte Rezvani in einer Pressemitteilung.
Beide Ansätze sind neu und potenziell transformativ.
Kaufman sagte, der Hauptunterschied zwischen den NK-Technologien bei MD Anderson und der Arbeit mit NK-Zellen an der UC San Diego besteht darin, dass die NK-Zellen an der UC San Diego von vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen stammen - den iPSCs.
Kaufman sagte, dies biete "mehrere Vorteile" im Vergleich zu den NK-Zellen, die die MD Anderson-Gruppe aus Nabelschnurblut herstellt.
"Wir können Hunderte oder Tausende von Dosen von NK-Zellen aus derselben iPSC-Ausgangspopulation produzieren", sagte er.
"Während die MD Anderson-Gruppe erklärt hat, dass sie ihren Prozess skalieren könnten, sind es wahrscheinlich nicht mehr als 10 NK-Zelldosen pro Nabelschnurblut-Einheit, daher ist es viel begrenzter", sagte Kaufman.
Kaufman bemerkte, dass sein Team ausgehend von iPSCs die für die CAR-Expression erforderlichen genetischen Veränderungen an den Zellen sorgfältig definieren kann.
„Dies fügt eine Sicherheitsschicht hinzu, da wir wissen, dass die Gene keinen Bereich einfügen, der ein Problem mit dem Wachstum oder der Funktion von NK-Zellen verursachen könnte“, sagte er. „Im Gegensatz dazu wird jede Nabelschnurblut-Einheit separat konstruiert und derenMethoden charakterisieren nicht wirklich, wie die Zellen modifiziert werden. ”
Kaufman sagte, sein Team könne die iPSCs auch als Plattform für das Hinzufügen zusätzlicher Gene wie Zytokinrezeptoren und Selbstmordschalter verwenden, wie es die MD Anderson-Gruppe tut.
„Auch hier werden alle Zellen auf die gleiche Weise modifiziert und können aus Sicherheitsgründen ausgiebig getestet werden. Da wir bei präklinischen Tests mit unkontrolliertem Wachstum keine Bedenken festgestellt haben, glauben wir nicht, dass wir für diese Zellen einen Sicherheitsschalter benötigen," er sagte.
Kaufman sagte, sein Team habe neue CAR-Konstrukte entworfen und verwendet, die für die NK-Zellfunktion optimiert sind.
"Dies steht im Gegensatz zur MD Anderson-Gruppe, die CARs verwendet, die für T-Zellen in ihren NK-Zellen entwickelt wurden. Während diese in Ordnung funktionieren, haben wir festgestellt, dass unsere NK-spezifischen CARs besser funktionieren, wenn sie an Mäusen getestet werden", sagte er.
Die Immuntherapie, die am vorderen Brenner verbleibt, ist CAR-T.
In dieser Vorgang , T-Zellen - eine Art weißer Blutkörperchen, die Teil des körpereigenen Immunsystems sind - werden aus dem Blut einer Person extrahiert und mit einem chimären Antigenrezeptor CAR genetisch verändert, um an ein bestimmtes Protein zu binden, das sich auf den Krebszellen der Person befindet.
Sie werden dann in großer Anzahl im Labor gezüchtet und wieder in den Patienten infundiert.
Die Anzahl der lang anhaltenden Remissionen bei Menschen mit Lymphom und Leukämie, die CAR-T in Studien und jetzt in der Klinik ausprobiert haben, nachdem alle anderen Möglichkeiten ausgeschöpft wurden, ist beispiellos.
Arzneimittelhersteller wie Gilead / Kite und Novartis haben bereits CAR-T-Behandlungen in der Klinik, und mehrere weitere Unternehmen, darunter Juno, haben CAR-T-Therapien in der Pipeline, die voraussichtlich bald in der Klinik erhältlich sein werden.
So leistungsfähig und vielversprechend CAR-T auch als Krebskiller ist, es funktioniert nicht bei Patienten, die nicht über ausreichende T-Zellen verfügen oder keine Zeit haben, auf die Behandlung zu verzichten, bis die CAR-T-Zellen erzeugt sind.
Und manchmal geht CAR-T mit einem gewissen Grad an Toxizität einher, einschließlich des sogenannten Cytokin-Release-Syndroms CRS.
Nach dem
Zytokine sind Immunsubstanzen, die im Körper viele verschiedene Wirkungen haben. Zu den Symptomen von CRS gehören Fieber, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag, schneller Herzschlag, niedriger Blutdruck und Atembeschwerden.
Die meisten Menschen reagieren leicht, aber CRS kann schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich sein. Es gab sogar Todesfälle - obwohl dies immer seltener vorkommt.
Unternehmen arbeiten jedoch daran, diese Nebenwirkungen zu mildern. Bei Juno Therapeutics beispielsweise weist die führende CAR-T-Behandlung JCAR017 für diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ein beeindruckendes Sicherheitsprofil auf.
Im Dezember Juno-Beamte angekündigt auf der Tagung der American Society of Hematology, dass nur 1 der 67 Patienten in ihrer JCAR017-Studie an schwerem CRS litt.
Dies ist signifikant besser als die CAR-T-Behandlung von Novartis, Kymriah, oder die CAR-T-Behandlung von Gilead, Yescarta, bei der Berichten zufolge schwere CRS aufgetreten sind. 23 Prozent und 13 Prozent von Patienten.
Außerdem hatten 60 Prozent der JCAR017-Patienten Berichten zufolge überhaupt keine CRS-Symptome, verglichen mit 42 Prozent und 6 Prozent bei Kymriah bzw. Yescarta.
Wenn schwere Formen von CRS auf Werte gesenkt werden können, die niedrig genug sind, um von der FDA als „sicher“ eingestuft zu werden, könnten CAR-T-Therapien für Menschen in einer ambulanten Umgebung und nicht im Krankenhaus angeboten werden.
Wissenschaftler haben kürzlich auch die Ursprünge von CRS identifiziert und arbeiten daran, Wege zu finden, um dieses Syndrom vollständig loszuwerden.
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Die Studie zeigte, dass eine gezielte Therapie gegen IL-1 das CRS bei Patienten aufheben kann.
